美猴王孫悟空,一個中國神話故事中家喻戶曉的角色形象,是唯一一個東方人、西方人知道並熟悉的小說人物,而該片就是圍繞美猴王而展開的神魔兩界的故事:自盤古開天辟地以來,神魔兩族為爭奪統領三界的權利而爭奪不休,孫悟空(甄子丹飾)曾跟菩提祖師修成七十二變,決心要成為神仙,但因兩小無猜的好友九尾狐(夏梓桐飾)被殺害及誤交魔界之王牛魔王(郭富城飾)而視天庭為敵。另一方面,牛魔王為了讓他深愛的妻子鐵扇公主(陳喬恩飾)和懷了三百年的愛子紅孩兒重返天界,煽動孫悟空聯手大鬧天庭,最終迫使玉帝(周潤發飾)率領二郎神(何潤東飾)等眾仙迎戰,展開連場神魔大戰。